Бедный музыкант приезжает в небольшой мексиканский городок попытать счастья, не подозревая, что окажется в настоящем аду. Его по ошибке принимают за жестокого убийцу, и мафиозные кланы начинают за ним охоту. Теперь музыкант вместо гитары вынужден взять в руки оружие. Вскоре многочисленные преследователи услышат новую музыку в исполнении отчаянного виртуоза - музыку выстрелов. Теперь он будет играть их жизнями.

Брат и сестра поневоле должны стать крутыми шпионами, чтобы помешать мечтающему о мировом господстве злодею, и выручить из беды собственную мачеху - секретного суперагента, удалившегося на покой.

Правительство США вербует Мачете для миссии, которую не под силу выполнить простому смертному. Мачете прорывается в Мексику, чтобы схватить безумного лидера карательного отряда и эксцентричного миллиардера, торгующего оружием, который, в свою очередь, лелеет мечту начать войну планетарного масштаба и запустить смертельно опасное оружие в космос. И только Мачете может предотвратить этот глобальный хаос.