Охотник за сокровищами Натан Дрейк оказывается в плену во время поиска потерянных сокровищ с корабля Flor de la Mar.
В 1989 году биологи исследовательского центра, расположенного на отдалённом острове Каттиханк, изобрели способ улучшить человеческую природу с помощью уникальных существ-паразитов. Однако эксперименты в итоге окончились полным фиаско, в результате чего остров лишился трёх четвертей своего населения. 20 лет спустя Джеми Акерман, сумевшая пережить давнишнюю катастрофу, возвращается на остров, чтобы уладить дела с родительской собственностью. Вскоре ей предстаёт убедиться, что Каттиханк и его
Себастиен и Дэни за хорошее вознаграждение нанимаются в качестве аквалангистов-проводников, для погружения у красивых и полных опасностей рифов Гавайских островов. В процессе пара становится заложниками новых клиентов, и им потребуется всё их умение и любовь, чтобы выжить.
